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血液专题 | Nature子刊浙江大学附属第二医院研究团队采用血浆蛋白质组学构建肠癌个性化早筛模型！

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因。尽管筛查项目主要基于年龄和家族史，但CRC风险在人群中的显著变异并不仅由这些因素决定。因此迫切需要开发非侵入性的早期筛查和诊断生物标志物，以及基于风险的个性化筛查策略。而血浆蛋白由于其在循环系统中可通过分泌或细胞渗漏出现，能够反映健康和疾病状态，已被广泛研究为CRC相关的潜在生物标志物。

近日，浙江大学医学院附属第二医院研究团队在期刊Nature Communications (IF 14.7)上发表了题为“Plasma proteomic and polygenic profiling improve risk stratification and personalized screening for colorectal cancer”的研究论文。该研究开发了一种结合血浆蛋白质组学、多基因风险评分（PRS）和QCancer-15风险评分（QCancer-S）的综合预测模型，用于评估结直肠癌的个体化筛查风险，该模型表现出显著优于仅使用QCancer-S的模型。

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研究亮点

200例本地临床病例研究获得基于质谱技术的血浆差异蛋白质

通过英国生物银行样本数据库外部队列，验证筛选出15个疾病相关血浆差异蛋白

通过机器学习结合血浆差异蛋白质（蛋白组学）、多基因风险评分（基因组学）和非遗传风险因素评分（临床表型数据）获得联合预测模型。

研究策略

该团队使用基于病例对照（发现队列：包括150例新确诊的CRC患者和50例年龄和性别匹配的对照）和独立前瞻性人群队列（验证队列：英国生物银行（UKBB）招募了52,231名参与者，731例为CRC新发病例）的两阶段策略，来筛选和验证与CRC相关的血浆蛋白质组学特征。筛选出关键蛋白质生物标志物并结合QCancer-S和PRS构建CRC发病预测模型。最后，团队评估了联合模型的预测性能以及潜在临床应用价值。

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图1：研究策略

研究结果

一、CRC血浆蛋白质组特征分析

首先，在发现阶段利用质谱标记定量蛋白组学技术在结直肠癌病例与对照组之间鉴定出421种差异表达的血浆蛋白，其中243种蛋白上调，178种蛋白下调。在验证阶段，团队通过长达13年随访时间英国生物样本库积累的的蛋白组学数据验证了这些蛋白质的关联性。最终筛选出15种蛋白质（IGFBP4、WFDC2、TFF1、LTBP2、COL18A1、CCN3、SELL、PON3、ADGRG2、IGF2R、PZP、CDON、TNXB、APLP1、CR2）用于构建结直肠癌的蛋白质风险评分（ProS）（图2）。

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图2：用于构建结直肠癌蛋白质风险评分的 15 种血浆蛋白的结果

二、预测模型的开发与评估

研究团队结合ProS、PRS和QCancer-S开发了一个综合模型，ROC曲线显示，组合模型的C-统计量为0.79（95% CI: 0.75–0.84），显著高于QCancer-15模型的0.71（95% CI: 0.66–0.76）（图3a）。在校准曲线中，预测的CRC风险与观察到的风险具有良好的一致性，尤其是在组合模型中，该模型在训练和验证队列中均表现出更高的预测准确性和净效益(图3b-c)。

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图3：基于QCancer-S、PRS、ProS和结直肠癌联合模型的预测模型评估

三、跨风险组的CRC风险分层

研究人员进一步将综合模型和组合风险评分（ComS）的组成部分分为三组（低风险组、中风险组和高风险组）（图4a-d），与中风险组相比：高ProS组的结直肠癌风险增加了1.5倍；高PRS组的风险增加了2.7倍；高QCancer-15组的风险增加了1.9倍；高ComS组的风险增加了3.3倍，在训练队列和验证队列中均有类似趋势（分别为2.94和4.27倍），表明综合模型能显著提升风险分层的精度。

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图4：跨风险组全人群结直肠癌筛查的风险分层和风险适应起始年龄

四、CRC筛查的风险适应起始年龄

最后，研究人员根据10年累计风险，以评估不同风险组的整个人群的个性化筛查初始年龄。高PRS组的受试者应在41岁开始筛查，而低PRS组的筛查起始年龄为60岁以上。高ProS组的受试者应在46岁开始筛查，而低ProS组的筛查起始年龄为57岁。ComS显示，高风险组的受试者建议在40岁之前开始筛查，而低风险组则可推迟至60岁以后再进行筛查（图4g）。